一、 預(yù)凍結(jié)階段

目標(biāo)：將液態(tài)產(chǎn)品轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，形成穩(wěn)定的“冰晶骨架"，為后續(xù)升華做準(zhǔn)備。

1. 降溫速率

· 參數(shù)剖析：

   慢凍（如0.5~1.5°C/min）：形成大的冰晶。冰晶越大，升華后留下的孔隙通道也越大，有利于水蒸氣逸出，升華速率快。但大冰晶可能對細(xì)胞類產(chǎn)品造成機(jī)械損傷，且可能使?jié)饪s的溶質(zhì)在冰晶間形成“夾心墻"，影響復(fù)溶。

  速凍（如>5°C/min）：形成小的冰晶。冰晶小，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)細(xì)膩，對活性物質(zhì)保護(hù)性好。但升華通道狹窄，水蒸氣阻力大，升華速率慢，干燥時間長。

·控制策略：根據(jù)產(chǎn)品特性選擇。對于大多數(shù)化學(xué)或中藥制劑，慢凍通常是更優(yōu)選擇，以追求效率和良好的骨架結(jié)構(gòu)。

2. 凍結(jié)終溫與保溫時間

· 參數(shù)剖析：

  · 終溫：必須低于產(chǎn)品的共晶點（Eutectic Point）至少10°C，確保產(chǎn)品凍結(jié)。如果凍結(jié)不實，在升華階段就會發(fā)生局部液化、塌陷和發(fā)泡。

  · 保溫時間：確保產(chǎn)品內(nèi)外溫度均勻一致，凍透。時間不足會導(dǎo)致凍結(jié)不實。

· 控制策略：通過電阻法或DSC（差示掃描量熱法） 提前測定產(chǎn)品的共晶點。保溫時間根據(jù)裝量和容器確定，通常為1~4小時。

二、 升華干燥（一次干燥）階段

目標(biāo)：在真空下，使冰晶直接升華為水蒸氣并移除，此階段移除約90%的游離水。

1. 隔板溫度與升溫速率

· 參數(shù)剖析：

  · 這是熱量的輸入源，為冰的升華提供能量。

  · 升溫速率：必須平緩可控。過快會導(dǎo)致產(chǎn)品表面冰晶迅速升華，吸收大量熱量，使產(chǎn)品溫度過低；或者導(dǎo)致已干燥層過熱變性。

· 控制策略：采用階梯式或線性緩慢升溫策略，確保熱量供給與升華吸熱相平衡。

2. 真空度（倉內(nèi)壓力）

· 參數(shù)剖析：

  · 這是驅(qū)動升華的動力源。真空度決定了冰的升華溫度。

  · 壓力過高（如 > 50 Pa）：冰的升華溫度高，產(chǎn)品溫度也容易升高，有塌陷風(fēng)險。

  · 壓力過低（如 < 5 Pa）：冰的升華溫度低，傳熱效率差，升華速率會減慢。

· 控制策略：將真空度控制在10~30 Pa是一個常見范圍。現(xiàn)代凍干機(jī)采用壓力控制法，通過間歇性地注入惰性氣體（如氮氣）來精確控制倉壓，以優(yōu)化傳熱和傳質(zhì)效率。

3. 物料溫度 - 最關(guān)鍵的參數(shù)

· 參數(shù)剖析：

  · 這是所有熱輸入和冷輸出平衡后的最終結(jié)果，是工藝控制的核心。

  · 必須低于產(chǎn)品的共熔點（Collapse Temperature）。一旦物料溫度超過共熔點，凍結(jié)的產(chǎn)物就會發(fā)生液化，從“玻璃態(tài)"變?yōu)?/span>“橡膠態(tài)"，失去剛性支撐，導(dǎo)致宏觀上的塌陷。

  · 在保證低于共熔點的前提下，物料溫度應(yīng)盡可能高，因為溫度越高，冰的飽和蒸汽壓越高，升華驅(qū)動力越大，干燥效率越高。

· 控制策略：通過插入產(chǎn)品中的溫度探頭實時監(jiān)控。理想的工藝是控制物料溫度在共熔點以下2~5°C，并保持穩(wěn)定。這是工藝開發(fā)的核心目標(biāo)。

4. 升華界面

· 理論核心：這是已干燥層和凍結(jié)層之間的移動分界面。熱量從隔板穿過已干燥層傳遞到升華界面，升華產(chǎn)生的水蒸氣反向穿過已干燥層進(jìn)入倉體。因此，已干燥層的結(jié)構(gòu)和厚度決定了傳熱和傳質(zhì)的阻力。

三、 解析干燥（二次干燥）階段

目標(biāo)：移除以物理/化學(xué)方式吸附在干燥物質(zhì)上的結(jié)合水（約10%）。

1. 隔板溫度

· 參數(shù)剖析：

  · 此階段冰已升華，沒有產(chǎn)品熔化的風(fēng)險，因此可以大幅提高隔板溫度（通常升至25°C ~ 40°C，甚至更高），以提供足夠能量打破水分子與藥物分子的結(jié)合力。

  · 升溫速率同樣需要控制，避免產(chǎn)品溫度驟升。

· 控制策略：根據(jù)產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性設(shè)定溫度。在保證產(chǎn)品不分解的前提下，溫度越高，解析效率越高。

2. 真空度

· 參數(shù)剖析：通常保持在高真空狀態(tài)（甚至比一次干燥更低），以創(chuàng)造蒸汽壓差，驅(qū)動結(jié)合水的解吸和逸出。

3. 保溫時間

· 參數(shù)剖析：此階段的目標(biāo)是將產(chǎn)品的殘留水分降至安全范圍（通常為1%~3%）。時間不足，水分含量高，產(chǎn)品穩(wěn)定性差；時間過長，增加能耗和成本，并可能引發(fā)某些活性物質(zhì)的降解。

· 控制策略：通過壓力升測試法或露點法在線判斷解析干燥的終點，或者通過離線取樣測定水分來最終確定保溫時間。

總結(jié)：核心參數(shù)的“鐵三角"關(guān)系

一個穩(wěn)健的凍干工藝，本質(zhì)上是平衡以下“鐵三角"關(guān)系：

1. 隔板溫度（熱量輸入）

2. 真空度（推動力）

3. 物料溫度（過程結(jié)果與限制）

工藝開發(fā)的過程就是： 通過調(diào)整隔板溫度和真空度，將物料溫度精確地控制在略低于其崩潰溫度/共熔點下，并在此溫度下維持足夠長的時間，直至升華完成。隨后，在解析階段，在保證產(chǎn)品穩(wěn)定的前提下，盡可能地提高溫度，并在高真空下維持足夠時間，以達(dá)到目標(biāo)殘留水分。

沒有“放之四海而皆準(zhǔn)"的凍干曲線。 每一個制劑，甚至不同裝量的同一制劑，都需要基于對其熱力學(xué)性質(zhì)（共晶點、共熔點/玻璃化轉(zhuǎn)變溫度）的深刻理解，來開發(fā)和優(yōu)化其專屬的核心工藝參數(shù)集。